Ο John Wheeler ήταν καθηγητής για πολλά χρόνια στο Princeton και από τις κολοσσιαίες φιγούρες στην επιστήμη όπως ο Αλβέρτος Αϊνστάιν και ο Niels Bohr, με τους οποίους ο Wheeler συνεργάστηκε στη δεκαετία του ’30 και τη δεκαετία του ’40. Ως καθηγητής στα πανεπιστήμια του Princeton και του Ώστιν, ο Wheeler ενέπνευσε ολόκληρες γενεές σπουδαστών, για να μετασχηματίσει την περιέργειά τους σε επιστημονικές ανακαλύψεις.
Ο φυσικός John Wheeler, που είχε παίξει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη της ατομικής βόμβας και αργότερα έδωσε το όνομα τους στις μαύρες τρύπες μαζί με τον Αϊνστάιν και τον Yukawa στο Princeton το 1954
Το όνομα “μαύρη τρύπα” – για ένα άστρο που έχει καταρρεύσει – βγήκε από μια διάσκεψη το 1967 και το πρότεινε ο Wheeler, όταν κάποιος άλλος είχε προτείνει το δυσνόητο όνομα “άστρο που κατέρρευσε εντελώς βαρυτικά”.
Σε αυτόν οφείλεται και η έκφραση “οι μαύρες τρύπες δεν έχουν τρίχες” με την οποία περιέγραφε το γεγονός ότι μια μαύρη τρύπα χαρακτηρίζεται, κατά τρόπο μοναδικό, από την ποσότητα της μάζας της, την περιστροφή της και το ηλεκτρικό της φορτίο, όποιο και αν ήταν το υλικό από το οποίο δημιουργήθηκε. Δηλαδή, δεν μπορούμε να ξεχωρίσουμε δύο μαύρες τρύπες αν έχουν ίδια μάζα, στροφορμή και φορτίο ανεξάρτητα από το υλικό που φτιάχτηκε.
Συμμετείχε, επίσης, στην θεωρητική ανάπτυξη της σκουληκότρυπας και της προσπάθειας για μια ενοποιημένη θεωρία της φυσικής.
Στη δεκαετία του 1930, ανέπτυξε τη σημαντική μήτρα σκέδασης “S-matrix” στη φυσική των σωματιδίων, η οποία σχετίζεται με την αρχική και την τελική κατάσταση για μια αλληλεπίδραση σωματιδίων, κάτι που έγινε ένα απαραίτητο εργαλείο στη φυσική των σωματιδίων. Συνεργάστηκε με τον Niels Bohr για να εξηγήσει την πυρηνική σχάση όσον αφορά την κβαντική φυσική. Αργότερα, ανέπτυξε την εξίσωση της κατάστασης για τα ψυχρά, νεκρά αστέρια, βοήθησε να εκλαϊκευθεί η μελέτη της γενικής σχετικότητας και να εδραιωθεί η θεωρία και τα αποδεικτικά στοιχεία για τις μαύρες τρύπες . Επίσης, συνεργάστηκε με τον Albert Einstein στην αναζήτηση μιας Μεγάλης Ενιαίας Θεωρίας της Φυσικής.
Το 1956 συνέβαλε στον προσδιορισμό των υλικών που βρίσκονται μέσα στα νεκρά, ψυχρά αστέρια με την «εξίσωση Harrison-Wheeler για την Ψυχρή και Νεκρή Ύλη», διαπιστώνοντας ότι θα ήταν σε μεγάλο βαθμό ο σίδηρος επειδή η διαδικασία σύντηξης σταματάει όταν ο πυρήνας φτάνει εκείνη την κατάσταση. Το 1957, ενώ εργαζόταν σε επεκτάσεις στη γενική σχετικότητα , εισήγαγε τη λέξη “σκουληκότρυπα” για να περιγράψει υποθετικές σήραγγες στον χωροχρόνο .
Στην αυτοβιογραφία του το 1998 με τίτλο “Geons, Black Holes & Quantum Foam: A Life in Physics”, έγραψε ότι η μαύρη τρύπα “μας διδάσκει ότι το διάστημα μπορεί να τσαλακωθεί σαν ένα χαρτί σε ένα απειροελάχιστο σημείο, ότι ο χρόνος μπορεί να εξαφανιστεί σαν μια φλόγα που σβήνει, και ότι οι νόμοι της φυσικής που θεωρούμε σαν “ιεροί”, σαν αμετάβλητοι δηλαδή, κάθε άλλο παρά τέτοιοι είναι.”
Στη δεκαετία του ’50, διατύπωσε τη γεωμετροδυναμική (geometrodynamics), ένα πρόγραμμα της φυσικής και οντολογικής αναγωγής κάθε φυσικού φαινομένου, όπως είναι η βαρύτητα και ο ηλεκτρομαγνητισμός, στις γεωμετρικές ιδιότητες του κυρτού χωροχρόνου. Στοχεύοντας σε μία συστηματική ταυτοποίηση της ύλης με το διάστημα, η γεωμετροδυναμική χαρακτηρίστηκε συχνά ως συνέχεια της φιλοσοφίας της φύσης, όπως την αντιλήφθηκαν οι Καρτέσιος και Σπινόζα. Η γεωμετροδυναμική, εντούτοις, απέτυχε να εξηγήσει μερικά σημαντικά φυσικά φαινόμενα, όπως η ύπαρξη φερμιονίων (ηλεκτρόνια, μιόνια, ταυ κ.λπ.), ή των βαρυτικών ανωμαλιών. Ο Wheeler γι αυτό εγκατέλειψε αυτήν την θεωρία σαν άκαρπη στις αρχές της δεκαετίας του ’70.
Παρά τη μακρά και επιτυχημένη επιστημονική του διαδρομή, επέμενε ως τα τελευταία χρόνια της ζωής του να διδάσκει Φυσική σε πρωτοετείς φοιτητές, με το επιχείρημα ότι «τα μυαλά των νέων ανθρώπων είναι τα πιο ενδιαφέροντα».
Μεταξύ των φοιτητών του στις αρχές της δεκαετίας του ’40 ήταν ο μελλοντικός νικητής του Νόμπελ φυσικής Richard Feynman, ο Kip Thorne και ο Hugh Everett. Ομοίως, ο Δημήτρης Χριστοδούλου σε ηλικία 19 ετών πήρε το διδακτορικό του υπό την επίβλεψη του Wheeler στο Princeton.